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DNA显微镜研发成功!为图像细胞提供全新的观察方式

文章来源: 中国科学报       发布时间:2019-06-24

6月24日消息, 霍华德——休斯医学研究所日前发布新闻公报说,“DNA显微镜”是一种全新的细胞可视化技术,这种技术由该机构和布罗德研究所共同开发,利用化学手段获取细胞内部信息,绘制的图像反映出细胞内生物分子的基因序列和相对位置两方面的情况。


生物体不同的细胞从基因组中调用不同的指令,生产出相应的生物分子,使细胞能够执行它的专属任务。这些生物分子在细胞内的位置分布与它们的基因序列同样重要,但目前观测手段都只能反映其中一个方面。


为了研制DNA显微镜,马萨诸塞州剑桥布罗德研究所博士后Joshua Weinstein及其同事从培养皿中的一组细胞开始入手。

DNA显微镜研发成功!为图像细胞提供全新的观察方式

通过在细胞中制造核糖核酸(RNA)分子的DNA版本,研究人员生产了大量可以追踪的DNA分子。随后他们将标签—— 一小段DNA——附着在这些DNA复制物上。


接下来,科学家将这些化学物质混合在一起,它们会产生这些标签的多个副本,及其所连接的DNA分子。


随着这些复制品的增多,它们开始偏离原来的位置。当两个游离的DNA分子相遇时,二者会连接起来,形成一个独特的DNA标签,标志着这次相遇。


这些标签对于捕捉细胞的DNA图像至关重要。如果两个DNA分子一开始就很接近,则它们扩散的拷贝就会频繁地结合在一起,产生的标签就会比两个一开始相距较远的DNA分子要多。


为了计算DNA标签的数量,研究人员将这些细胞磨碎并分析其中的DNA。然后,一个计算机算法可以推断出DNA分子的原始位置,从而生成一幅图像。


Weinstein认为,从某种意义上说,最初的DNA分子就像无线电发射塔,以DNA分子的形式相互传送信息。研究人员可以探测到一座塔何时与附近的另一座塔通信,并利用两座塔之间的信息传输模式绘制它们的位置。

DNA显微镜研发成功!为图像细胞提供全新的观察方式

为了确定这项新技术效果如何,研究人员对携带着绿色或红色蛋白质基因的细胞进行了测试。结果显示,用DNA显微镜拍摄的图像并没有研究人员用光学显微镜拍摄的图像那样清晰,但它能够区分出红细胞和绿细胞在基因上的不同。


此外,Weinstein说,DNA显微镜能够捕捉到细胞的排列。这种能力在分析人体器官样本时可能很有用。然而,这项技术还不能揭示细胞内部的细节。


研究人员在6月20日出版的《细胞》杂志上报告了这一研究成果。


“我们的目标并不是要取代光学显微镜。”Weinstein说。但是DNA显微镜可以做一些光学显微镜做不到的事情。例如,光学显微镜往往无法区分细胞之间的DNA差异,例如具有特定突变的肿瘤细胞或免疫细胞,这些细胞在重组DNA后往往具有基因上的独特性。

Weinstein说,通过识别能够攻击肿瘤的免疫细胞,DNA显微镜可以帮助改善某些癌症的治疗方法。随着神经系统的发育,细胞通常会产生独特的RNA,从而使其能够合成特殊的蛋白质,而这项技术也可以帮助科学家研究这些细胞。


如果将细胞比作装有不同颜色小球的容器,那么光学显微镜、电子显微镜等的观测结果就属于黑白照片,而DNA显微镜能同时获取细胞内生物分子的基因序列和相对位置两方面的信息,相当于拍到容器内部的彩色照片。

DNA显微镜研发成功!为图像细胞提供全新的观察方式

瑞典斯德哥尔摩市KTH皇家理工学院分子技术专家Joakim Lundeberg说,这项技术“相当酷”,他曾帮助开发了一种在细胞中可视化RNA的方法。但他警告说,这项研究只是初步的,研究人员还需要确定这项技术的能力。


Lundeberg说,如果能在样本中生成细胞的三维图像,DNA显微镜显然将非常有价值。“研究人员需要在组织样本中证明这一点,才能真正理解DNA显微镜到底多有用。”


Regev说,捕获完整的细胞图片并不需要昂贵的显微镜或许多花哨的设备。所有你开始需要的是标本和移液器。


首先,这些研究人员获取实验室中培养的细胞,并将它们固定在反应室中。然后,他们添加了各种各样的DNA条形码。这些DNA条形码结合RNA分子,从而给每个RNA分子一个独特的标签。接下来,他们使用化学反应来让每个标记分子产生越来越多的拷贝---一个从每个分子的原始位置扩展出来的生长堆(growing pile)。


Weinstein说道,“将每个分子想象为一个向外传播自己信号的无线电塔。”


最终,标记的分子与其他标记的分子碰撞,迫使它们成对连接在一起。彼此靠近的分子更容易碰撞,因而产生更多的成对DNA。距离相隔较远的分子将产生较少的成对DNA。


DNA测序仪会读取样品中每个分子的碱基序列,这需要长达30个小时。这些研究人员开发出的算法随后解码这些数据---在本文中,这些数据代表来自每个原始样本的基因序列的大约5000万个DNA碱基---并将原始数据转换为图像。


Weinstein 说,“你基本上能够完全重建你在光学显微镜下看到的东西。”


他补充说,这两种方法是互补的。光学显微镜可以很好地观察到分子,即使它们在样品中是稀少的,而当分子密集---甚至彼此堆积在一起时,DNA显微镜表现更好。


他认为DNA显微镜有朝一日可能能够让科学家们加快开发帮助患者免疫系统对抗癌症的免疫疗法。他说,这种方法可能潜在地识别出最适合靶向特定癌细胞的免疫细胞。


Zhang说,每个细胞都有独特的DNA碱基组成。“通过直接从被研究的分子中获得信息,DNA显微镜开辟了一种将基因型与表型关联在一起的新方法。”


Regev补充道,这类显微镜的可能性应用是非常广泛的。“我们希望它能激发人们的想象力,让他们受到我们从未想过的伟大想法的启发。”



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